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Cancer Cell 老药新用—ERBB2抑制剂有望用于治疗急性髓性白血病

文章出处:365bet体育 发表时间:2019-08-24 07:59:31

  原标题:Cancer Cell 老药新用—ERBB2抑制剂有望用于治疗急性髓性白血病

  急性髓性白血病(AML)是一类高致死率的肿瘤,患者的5年生存期仅仅只有27%。目前,标准的治疗方案为:阿糖胞苷与蒽环类联用诱导缓解,随后利用化疗巩固或者骨髓移植。然而,尽管60%-70%患者在接受诱导治疗之后能得到完全缓解,但是绝大部分在3年之内都会出现复发的现象,究其原因则是因为对化疗形成抵抗能力的白血病干细胞(LSCs, leukemic stem cells)的过度增殖。因此,针对LSCs代谢特征找到有效的治疗策略对于AML患者来说刻不容缓。

  事实上,LSCs与正常细胞相比,其生物学特性大抵相同。比如说,最先定义的CD34+/CD38-LSC细胞表型对于普通的造血干细胞(HSCs, hematopoietic stem cell)也同样适用。因此,针对 LSCs的特异性清除存在相当大的难度。然而,令人振奋的是,近些年的研究表明HSCs 和LSCs 之间能量代谢存在很大的差异:HSCs主要依赖无氧糖酵解(anaerobic glycolysis)供能,而LSCs则很大程度上依赖线粒体的氧化磷酸化(OXPHOS)产能【1,2】。那么基于这一发现,我们能否找到一个特异性清除AML患者中LSCs的治疗方案呢?

  作者首先分析了263例AML患者病人样本的临床数据(包括化疗方案,生存时间等)进行分析,然后选取了14例在接受治疗之后效果好和23例效果差的AML病人样本进行体外培养。通过比较60种酪氨酸激酶抑制剂对于这些原代培养AMLs细胞的GI50(抑制细胞增殖50%的浓度),作者惊奇地发现ERBB2抑制剂--木利替尼,可以高效且选择性地抑制治疗效果差的AMLs细胞的增殖。为了证实这一发现,作者将样本量扩大至200例。结果同样显示,治疗效果差的AMLs患者来源的原代细胞相比较治疗效果好的AMLs对于木利替尼响应更加敏感,而作为对照的造血干细胞则完全不受影响。此外,作者发现给接种MLL-AF9细胞(一种预后很差AMLs来源的肿瘤细胞)的小鼠口服木利替尼可以非常有效地抑制肿瘤细胞在体内的骨转移和脾脏转移,并且延长小鼠的生存时间。这些结果都说明,木利替尼在可以高效且特异性地杀伤肿瘤预后差的AMLs细胞。

  那么,木利替尼杀伤AMLs细胞的分子机制是什么呢?为了搞清楚这个问题,作者首先选用了ERBB2另外一个抑制剂——拉帕替尼去处理AMLs细胞,结果发现并没有响应,因此作者排除了木利替尼是通过ERBB2来发挥功能。紧接着,通过对木利替尼进行探针标记,作者发现木利替尼在加入到细胞之后主要定位于线粒体中,而不是定位于酪氨酸激酶受体ERBB2所在的细胞膜上。进一步,LC-MS结果表明,TCA循环中的代谢物在木利替尼处理之后显著下降,这提示,线粒体的呼吸作用可能被损坏。并且这一结论通过检测ADP/ATP和AMP/ATP比值以及线粒体的呼吸作用得到了验证。紧接着,作者通过深入地探究发现:木利替尼可以抑制线粒体的复合体I(NADPH脱氢酶),并且,在细胞内回补泛醌(ubiquinone)或者一种酿酒酵母表达的且对鱼藤酮不敏感的NADPH脱氢酶—NDl1可以有效逆转木利替尼的效果。通过这些实验,作者证明了木利替尼是通过抑制AMLs细胞的电子呼吸传递链来发挥功能,并且找到了其具体的作用位点。

  接下来,作者想探究这样一个问题:为什么有的AMLs细胞对于ETC复合体I活性的依赖程度高,从而对木利替尼响应很好,有的却没有响应呢?究竟是哪些特定细胞遗传学/分子风险因素导致AMLs对木利替尼响应的不同?如果能回答这个问题,无疑能帮助我们根据不同类型AMLs采取针对性的治疗措施。因此,作者通过一系列的实验总结出了不同类型的AMLs对于ETC复合体I依赖程度。见下图。

  最后,作者选取了两例携带不同突变的AMLs病人肿瘤样本并借用人源肿瘤异种移植模型(PDX)进一步证实了上图中所总结的发现。

  综上,Guy Sauvageau 教授发现了木利替尼这一为人熟知的ERBB2酪氨酸激酶受体抑制剂可以用于治疗急性髓性白血病的新功能。更为重要的是,他们的工作揭示了不同细胞遗传学以及分子风险因素AML的代谢特征,这将为今后AML的靶向治疗提供一个很好的指导作用。最后值得一提的是,木利替尼已经完成了针对ERBB2+实体瘤的一期临床试验,未来很有希望开发成为针对AML的新药。

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