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Cancer Cell:5000种药物测试旧药改造助力白血病治疗

文章出处:365bet体育 发表时间:2019-08-12 09:33:20

  急性髓(细胞)性白血病(AML)是一种起源于血液干细胞的癌症,常见于成人,是最致命的白血病。即使在接受化疗和骨髓移植后,具有某些遗传特征的个体的预期寿命也不到三年。

  蒙特利尔大学免疫与癌症研究所(IRIC)干细胞分子遗传学研究中心的首席研究员Guy Sauvageau博士牵头,对AML展开研究,企图寻找更有效的治疗方式。

  在发现新的治疗方法之前,Sauvageau博士和他的团队首先面临着一项艰巨的任务:识别与AML的相关基因。他们与魁北克白血病细胞库的研究人员合作,对近700名AML患者的基因组进行测序。随后,他们通过体外培养细胞的方式测试了大约5000种药物对这些患者的各种类型的AML的作用效果。

  Sauvageau解释说:“了解AML和淋巴细胞性白血病都是大约20种不同基因‘疾病’的组合,这一点很重要。我们所说的‘白血病’实际上是由这些‘疾病’引起的一组综合症状。因此,我们必须对这5000种药物进行AML几种亚型的测试,以便将每种药物的效果与特定基因联系起来。”

  测试的药物并非专门用于治疗白血病,而是一系列用于治疗其它人类疾病的代表性药物。研究人员同时对携带AML相关基因的小鼠细胞和人类细胞进行了测试。通过基因测序揭示每种药物对不同AML亚型的起效情况,从而为更有效的药物组合提供更深入的见解。

  根据测试结果,Sauvageau博士和他的团队确定了几种分子的联合作用可以对不同的AML亚型产生互补作用,从而获得更有效的治疗方案。

  其中一款药物——Mubritinib(木利替尼),调节细胞代谢的蛋白激酶抑制剂,最初为治疗乳腺癌而开发的,表现出特别的前景。Sauvageau解释说:“我们观察到,Mubritinib对某些AML亚型有治疗作用,而这些亚型的有效治疗方法很少。”

  随后IRIC对Mubritinib进行了改造并申请专利。目前,一家大型制药公司与IRIC签署了一项协议取得开发权限,并组织了一个专项研究小组,旨在加速AML的临床试验。

  在研究Mubritinib作用模式背后的电化学过程时,Sauvageau博士的团队偶然有了另一个意外发现。他们观察到Mubritinib通过阻止肿瘤细胞的氧化磷酸化(OXPHOS),即氧合作用,导致AML亚型中癌细胞的死亡。

  Sauvageau博士解释说:“我们一直认为,不论什么类型的癌症,肿瘤细胞不存在OXPHOS作用,而是在缺氧的情况下也能产生大部分能量。然而,我们的研究表明,OXPHOS存在于某些癌细胞中,这些细胞利用这个过程产生能量并增殖。如果OXPHOS被阻断,它们就会死亡。

  这一发现再一次向 “瓦尔堡效应”(Warburg effect)提出挑战。瓦尔堡效应被认为是肿瘤学的一个基本原理,以其发现者和诺贝尔医学奖得主Otto Warburg命名的瓦尔堡效应,假定癌细胞在不使用氧气的情况下通过分解葡萄糖(糖酵解)来产生能量,这是癌症的一个关键特征。

  Sauvageau对未来非常乐观。他相信基于这项研究的新药将在未来两到三年内进入市场。

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